L'évolution des traitements du mélanome uvéal de 1889 à nos jours

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Chers Amis,


Je renouvelle à chacun et à tous mes souhaits sincères de très Bonne Année 2022 ; avec, surtout : la santé, doublement pour tous ceux qui sont touchés par notre maladie qu’est le mélanome uvéal.

Oui, puissiez-vous garder l’optimisme : cet état d’esprit qui permet de vivre le quotidien avec confiance et dynamisme.


Lors du Conseil Scientifique du 03/12/2021, j’ai demandé à chacun des membres de notre Conseil de rédiger un article scientifique afin de nous instruire sur ce cancer inconnu de beaucoup : historique, traitement, projets de recherche…


Monsieur le Professeur Franck BACIN, ancien Chef de Service de l’ophtalmologie du CHU de Clermont-Ferrand a répondu à la proposition, pour Noël, c’est donc un certain cadeau qu’Il nous fait.

Je vous livre son texte intitulé :

« L’évolution des traitements du mélanome uvéal de 1889 à nos jours »


Bonne lecture…. Amicalement.

Josette DELLIS

Présidente/Fondatrice



 


L’évolution des traitements du mélanome uvéal de 1889 à nos jours.

Pr. F Bacin, membre du Conseil Scientifique de l’ENPACO décembre 2021


1) L’énucléation

Les premières descriptions médicales du mélanome uvéal remontent à la fin du 19éme siècle (Ernst Fuchs). Elles concernaient des cas très avancés, avec des yeux non-voyants, douloureux et quelques fois des envahissements de l’orbite, voire des métastases hépatiques. La seule solution pour soulager le patient était donc d’enlever l’œil, intervention dénommée énucléation. L’opération était suivie de la mise en place d’une prothèse oculaire en verre, utilisée depuis le seizième siècle.


Avec les progrès de l’examen du fond de l’œil, les diagnostics sont devenus plus précoces, sur des yeux encore voyants. L’énucléation était alors proposée et réalisée rapidement dans le but de sauver la vie du patient en enlevant l’œil contenant le mélanome avant la survenue des métastases. Ceci est resté, en France, une doctrine forte jusqu’en 1970.


Les auteurs avaient cependant décrit la survenue de métastases hépatiques retardées par rapport à l’énucléation. C’est ce qui est connu en médecine comme la triade de Villaret : œil de verre, gros foie et urines noires. Là encore, le diagnostic était très tardif et le patient mourait peu après.


Certains médecins américains se sont même demandés si ce n’était pas l’énucléation, si elle n’est pas effectuée avec précautions, qui disséminait les cellules cancéreuses dans l’organisme et favorisait l’apparition des métastases hépatiques. Ceci a été complétement contredit par une meilleure connaissance de la maladie.



2) Les premiers traitements conservateurs

C’est l’apparition la radiothérapie au début du 20éme siècle et les très bons résultats sur les tumeurs de l’enfant quipoussèrent les ophtalmologistes et les radiothérapeutes à tenter les premiers traitements conservateurs des mélanomes uvéaux.


Chez l’enfant atteint de rétinoblastome, une tumeur développée au dépend de la rétine, en utilisant une dose de rayonnement modérée, on parvenait à détruire la tumeur en gardant un œil voyant sans trop de complications immédiates.Il y avait deux façons d’effectuer le traitement. Soit l’enfant était présenté devant un appareil générateur de rayons X (télé thérapie ou thérapie à distance), soit au cours d’une intervention chirurgicale des aiguilles de radium étaient introduites dans la tumeur puis retirées lorsque la dose suffisante avait été atteinte (curiethérapie ou thérapie de contact).


Malheureusement, les mélanomes sont des tumeurs très radio-résistantes et leur destruction nécessite des doses de rayonnement très importantes qui entrainaientbeaucoup de complications : cataractes, lésions destructrices de la rétine, en particulier de la macula qui est la région de la rétine qui donne notre vision fine ou destruction de la tête du nerf optique. Un glaucome secondaire à l’irradiation, très douloureux et difficile à traiter n’était pas rare. Toutes ces complications apparaissaient avec un certain décalage par rapport au traitement. Dans certains cas, en raison de ces complications, une énucléation secondaire devenait nécessaire.



3) Les progrès des traitements conservateurs

Ils se sont faits dans deux directions : l’amélioration de la radiothérapie et l’utilisation possible de la chirurgie conservatrice dans certains cas.


C’est la curiethérapie qui a été longtemps pratiquée et l’est encore dans les pays en voie de développement. Des applicateurs chargés d’éléments radio actifs (cobalt-60, ruthénium-106, iode-125) de tailles et de formes différentes ont été fabriqués pour traiter des tumeurs de forme et de taille variables. Après repérage des limites de la tumeur, ces applicateurs sont cousus à la surface de la sclère, laissés en place jusqu’à ce que la dose de rayons optimale soit délivrée, puis enlevés, soit deux interventions chirurgicales. Des protocoles de mesure de la dose ont été mis au point pour détruire la tumeur tout en protégeant au maximum la rétine et le nerf optique. De très bons résultats étaient obtenus pour les tumeurs de petites tailles situées loin de la macula et de la tête du nerf optique. Cependant la mise en place des applicateurs peut être délicate et un nombre non négligeable de récidives tumorales très difficiles ou impossibles à traiter était à déplorer. Ces récidives obligeaient souvent à l’énucléation et favorisaient la survenue de métastases.


L’emploi de la curiethérapie à l’iode-125 comparé à l’énucléation première a permis à l’étude COMS (Collaborative OcularMelanomaStudy) en 2004de montrer que le nombre de décès comparé 5 ans après l’un des deux traitements était identique pour les tumeurs de taille moyenne ou grande. Le traitement conservateur par curiethérapie ne fait donc pas courir de risque vital au patient par rapport à l’énucléation.


Dans des cas très favorables mais rares (tumeurs antérieures sur l’iris ou le corps ciliaire) une résection chirurgicale, avec de bonnes marges de sécurité s’avère possible grâce aux progrès de la microchirurgie.

D’autres méthodes chirurgicales comme la diathermie trans sclérale, la cryothérapie trans sclérale, la photo coagulation ont été décrites, mais le taux de récidive a été très élevé et elles sont aujourd’hui abandonnées.



4) Prise en charge contemporaine du mélanome uvéal

Ce que nous savons aujourd’hui du mélanome uvéal.

C’est une maladie rare (500 nouveaux cas chaque année environ en France) affectant plutôt les sujets blonds, à la peau claire et aux yeux bleus, avec des ascendants nés dans le nord de l’Europe mais il y a de très nombreuses exceptions.


Le mélanome uvéal est différent du mélanome cutané, qui est très fréquent, est directement lié à l’exposition solaire et qui se propage dans l’organisme par voie lymphatique, c’est-à-dire plus facilement que le mélanome uvéal car il n’y a pas de système lymphatique dans l’œil.


Toutes les taches pigmentées à l’intérieur de l’œil ne sont pas des mélanomes. Les plus fréquentes sont des naevus bénins (grain de beauté) et ne changent pas de taille. En cas de doute, l’ophtalmologiste va revoir le patient pour évaluer tout changement anormal.


Tous les mélanomes uvéaux n’ont pas le même schéma de croissance. Celle-ci peut être très lente (le plus fréquent) ou à l’inverse rapide.


A taille égale, certains mélanomes vont entrainer l’apparition de métastases rapidement (3 ans) ou très tardivement (34 ans) ou jamais. Il y a cependant une corrélation entre la taille du mélanome lors de sa découverte et la probabilité de métastases, également avec la présence dans la tumeur de cellules de grandes tailles (épithélioïdes) et enfin avec la présence d’anomalies des chromosomes situés dans les cellules tumorales (chromosomes 3 et / ou 8).


Les métastases des mélanomes uvéaux se font spécifiquement dans le foie. C’est donc cet organe qui devra être surveillé très régulièrement.


Il est exceptionnel qu’on découvre une métastase au moment du diagnostic de mélanome uvéal.

La survenue de métastases hépatiques est de mauvais pronostic.


C’est à partir de ces données que la maladie va être prise en charge.


Le bilan de départ : on va imager la tumeur dans le fond de l’œil du mieux possible. On va mesurer la taille de la lésion dans son diamètre et sa hauteur. On va mesurer la distance qui sépare les bords de la tumeur du centre de la macula et du bord de la papille. Toutes ces mensurations sont capitales car elles vont servir à reconstituer l’œil dans un programme informatique à partir duquel on va établir un plan de traitement dosimétrique.


On vérifiera également l’intégrité du foie par échographie ou IRM et ce premier examen pourra servir de référence.


Le traitement : si la tumeur est de petite taille ou de taille moyenne on vous proposera d’être traité par protonthérapie. La protonthérapie a remplacé la curiethérapie car elle permet un traitement beaucoup plus précis que la curiethérapie, surtout dans les cas difficiles où la tumeur est au voisinage des zones à épargner.


Il y a en France 3 centres équipés de l’accélérateur de particules (cyclotron) nécessaire : Orsay près de Paris, Nice et Caen.


Avant de partir pour ces centres, un onco-ophtalmologiste spécialisé dans la prise en charge des tumeurs, coudra sous anesthésie générale, à la surface de la sclère de l’œil malade de petits anneaux de tantale très précisément autour des limites de la tumeur. Ces anneaux serviront de repères lors du traitement. Ils resteront en place et ne gêneront pas d’autres examens radiologiques. Il est également possible qu’on réalise pendant cette intervention une ponction de la tumeur qui permet une étude génétique de ses cellules.


Le but du traitement est toujours de traiter la tumeur avec des marges de sécurité, en évitant le plus possible d’irradier le centre de la rétine et la tête du nerf optique et également le cristallin.


Le traitement se déroulera sur deux semaines : les premiers jours seront consacrés à l’établissement du plan de traitement puis d’une « simulation » afin de vérifier qu’il n’y a pas d’obstacle au déroulement et les derniers jours seront consacrés aux 3 séances de radiothérapie.


La surveillance après le traitement : après le traitement, vous serez suivi régulièrement par un onco-ophtalmologiste qui surveillera la régression de la tumeur et la possible apparition de complications dont beaucoup peuvent être traitées, jusqu’à stabilisation de la situation.


Un point important de la surveillance est l’état du foie, en raison du risque de métastases. A partir de l’examen génétique, il est possible de distinguer les tumeurs à haut risque de métastase de celles qui sont moins dangereuses. Les patients à haut risque devront donc être suivis très régulièrement (tous les 6 mois au moins) et bénéficier d’un examen IRM ou échographique du foie et ceci sur une très longue période. Les autres patients doivent également être régulièrement surveillés.


Le point particulier des tumeurs de grande taille : si malheureusement vous présentez une tumeur de grande taille, on pourra vous proposer de bénéficier d’abord d’une protonthérapie suivie d’une intervention chirurgicale pour enleverla tumeur irradiée qui pourrait être le point de départ de graves complications. C’est une intervention très délicate qui ne peut être réalisée que dans un centre spécialisé.

On peut également vous demander de choisir entre un traitement par protonthérapie qui risque d’être émaillé de très nombreuses et graves complications qui peuvent conduire à l’énucléation et une énucléation d’emblée. Ce choix est très difficile et il est très utile de bien discuter avec un ou plusieurs spécialistes. Il est également sûrement utile de discuter, par le biais de l’association, avec un patient qui a été dans cette situation.


Il est utile de savoir qu’une personne qui a été énucléé peut reprendre une vie quasi normale après une période d’adaptation de quelques mois, y compris la conduite automobile si l’œil restant a une bonne acuité.


Les métastases hépatiques : si dans la majorité des cas on parvient à régler les problèmes posés par la tumeur uvéale, il n’en est pas de même pour les métastases hépatiques.

Pendant très longtemps, on a traité ces métastases comme celles du mélanome cutané par des médicaments cytotoxiques. Cependant, le mélanome uvéal ne se comporte pas comme le mélanome cutané et les résultats n’ont jamais été bons.


Il y a de rares cas où il n’existe qu’une seule métastase à l’intérieur du foie et elle peut être enlevée par une intervention chirurgicale. Malheureusement, dans la plupart des cas, il y a un envahissement du foie par de nombreuses petites tumeurs qu’il n’est pas possible de réséquer.


Comme pour toute la cancérologie, beaucoup de recherches sont en cours pour le traitement des métastases des mélanomes uvéaux avec des résultats prometteurs ou décevants.


L'immunothérapie est une méthode de lutte contre le cancer qui ne cible pas spécifiquement la tumeur mais stimule le système immunitaire du patient pour renforcer ses défenses contre les cellules cancéreuses.Une étude récente montre que la molécule Tebentafusp améliore la survie dans les cas de mélanomes uvéaux métastatiques.

Les thérapies ciblées consistent à cibler une particularité de la cellule cancéreuse et à bloquer cette cible, impliquée dans la chaîne d’informations responsable de la prolifération des cellules. Ainsi, la cellule cancéreuse ne peut plus se reproduire. Ces thérapies ciblées ont donné des résultats intéressants contre les métastases des mélanomes cutanés mais décevants contre les métastases des mélanomes uvéaux.


Traitements locaux hépatiques

D'autres traitements localisés ont été développés ces dernières années, tels que des traitements intra-artériels hépatiques avec chimiothérapie ou chimio-embolisation qui consiste à injecter de la chimiothérapie au cœur des tumeurs et à boucher les artères qui leur permettent de se développer, ou la radio-embolisation utilisant des microsphères marquées à l'yttrium 90 dont les radiations vont détruire les métastases. Ces techniques sont efficaces, mais à ce stade, ne prolongent pas la survie de façon significative.



5) Participer à un programme de recherche clinique

Il est possible qu’on vous propose de participer à un programme de recherche clinique. Bien sûr, chaque personne qui décide de participercontribue à une meilleure connaissance médicale qui pourrait, dans le futur, améliorer les traitements de patients atteints de troubles similaires.


Mais en tant que patient, la recherche clinique peut vous offrir un accès plus précoce à de nouvelles techniques de soins, médicamenteuses ou non, bien avant qu'elles ne soient largement accessibles, et ceci dans le cadre d’un protocole très soignéavec une protection maximale.


La proposition mérite donc d’être prise en considération.



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